通過互補(bǔ)的寡核苷酸，來靶向突變基因中產(chǎn)生的mRNA，是治療遺傳性疾病的一種常見方式。這些mRNA可以招募酶來破壞mRNA。

這種方法有一些限制：高結(jié)構(gòu)RNA重復(fù)擴(kuò)增不能直接靶向寡核苷酸，需要直接注射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)治療性組織分布。

在一項(xiàng)新的研究中，研究人員報(bào)道了一種腦滲透小分子的設(shè)計(jì)，其目標(biāo)是導(dǎo)致最常見的遺傳性ALS的有毒RNA結(jié)構(gòu)。

C9orf72基因內(nèi)子1中的六核苷酸重復(fù)擴(kuò)增，是側(cè)索硬化癥和額顳葉癡呆(c9ALS/FTD)常見的遺傳原因。從擴(kuò)增中轉(zhuǎn)錄的RNA r(G4C2)exp導(dǎo)致各種病理，包括內(nèi)含子保留，產(chǎn)生有毒二肽重復(fù)蛋白(DPRs)的異常翻譯，以及RNA結(jié)合蛋白(RBPs)在RNA病灶中的隔離。

該研究所報(bào)道的這種小分子，與r(G4C2)exp相互作用，并在c9ALS患者來源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)分化的脊髓神經(jīng)元和兩個c9ALS/FTD小鼠模型中減輕疾病病理。該化合物進(jìn)入大腦并結(jié)合目標(biāo)，通過自然衰變過程促進(jìn)致病mRNA的降解，從而僅消除致病mRNA。

這些研究揭示了一種作用模式，即小分子減少r(G4C2)exp引起的內(nèi)含子保留，并允許釋放的內(nèi)含子被核RNA外泌體(一種多亞基降解復(fù)合物)消除。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了RNA結(jié)合小分子緩解疾病病理的機(jī)制的復(fù)雜性，并為設(shè)計(jì)靶向RNA的腦穿透小分子建立了一個管道，在體內(nèi)具有新的作用模式。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)分化的前提是多能干細(xì)胞的培養(yǎng)。大規(guī)模培養(yǎng)多能干細(xì)胞，要求保留細(xì)胞干性的同時，能有效對細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，抑制其不必要的分化。Ausbian干細(xì)胞培養(yǎng)基，輕松實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞有效擴(kuò)增，延緩其分化。